口腔苔蘚樣病變（oral lichenois lesion，OLL）是一類臨床表現(xiàn)、病理特征與口腔扁平苔蘚（oral lichen planus，OLP）臨床表現(xiàn)極其相似，往往難以區(qū)分的疾病。Finne等首先將由汞合金修復體引起的類似OLP的口腔黏膜病稱為OLL。van der Meij等改進世界衛(wèi)生組織標準，提出只有同時符合臨床和組織病理學表現(xiàn)才能診斷為OLP，其余不典型表現(xiàn)均診斷為OLL。鑒于各個文獻中所使用的名稱較混亂，如口腔苔蘚樣反應（oral lichenoid reaction，OLR）、扁平苔蘚樣病變、口腔苔蘚樣組織反應（oral lichenoid tissue reaction，OLTR）、苔蘚樣接觸性口炎等。本文為方便、簡潔起見，統(tǒng)一采用OLL進行敘述，并從OLL的病因、臨床表現(xiàn)、發(fā)病機制、組織病理學表現(xiàn)及治療等方面介紹OLL的研究新進展。
 

    1.病因

    OLL按照不同病因可分為以下4種類型。

    1）汞合金修復體及其他口腔接觸材料相關性OLL：有學者研究發(fā)現(xiàn)汞合金接觸能夠引起OLL，當去除汞合金后，苔蘚樣改變發(fā)生了消退或明顯改善。除汞合金外，銅、錫、金、鈀、鎳、鉻、鈷、丙烯酸鹽等也可引起OLL。Thanyavuthi等統(tǒng)計了不同過敏原的致病率后發(fā)現(xiàn)，銀汞合金接觸在OLL患者中的發(fā)生率高達58.5%，因此汞合金被認為是最常見的過敏原，硫酸銅次之。

    2）藥物相關性OLL：也稱為口腔苔蘚樣藥疹（oral lichenoid drug eruption，OLDE）或口腔苔蘚樣藥物反應（oral lichenoid drug reaction，OLDR）。De Rossi等和Alqahtani等研究發(fā)現(xiàn)引起OLL的常見藥物有：①抗生素類；②高血壓類；③重金屬化合物；④利尿劑；⑤抗瘧疾藥物；⑥非甾體抗炎藥；⑦降膽固醇藥物；⑧精神藥物等。

    據(jù)報道，在降壓藥甲基多巴使用中，約20.37%患者發(fā)生OLL，在抗病毒類藥物Ⅰ型干擾素使用中，約11.11%患者發(fā)生OLL，在腫瘤壞死因子抑制劑英夫利昔單抗使用中，約9.26%患者發(fā)生OLL，以及生物制劑阿巴西普亦被報道可引起OLL。由于目前抗腫瘤靶向治療的興起，大量的靶向藥物應用于臨床，豐富了可引起藥物相關性OLL的藥物種類。

    Schmouchkovitch等曾報道1名50歲女性腎上腺癌患者，在接受米托坦治療6個月后，其口腔和陰道黏膜均出現(xiàn)糜爛性病變，經(jīng)活檢診斷為苔蘚樣反應。其他能夠引起OLL的抗腫瘤靶向藥物還有BCR-ABL基因抑制劑伊馬替尼，以及程序性死亡受體1/程序性死亡配體1（programmed cell death protein 1/programmed cell death1 ligand 1，PD-1/PD-L1）免疫檢查點抑制劑納武單抗、派姆單抗、阿特珠單抗等。此外，還有接種乙肝疫苗后發(fā)生OLL的罕見病例。隨著愈來愈多的新藥進入臨床，引發(fā)OLL的藥物種類可能會不斷擴大和增多。

    3）慢性移植物抗宿主?。╟hronic graft versus host disease，cGVHD）相關性OLL：cGVHD是異基因造血干細胞移植術（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）或器官移植術后發(fā)生的一種自身免疫性疾病，這類患者往往會繼發(fā)OLL，且患病率較高。

    4）其他：除以上3大類主要的致病因素之外，亦有報道菌斑微生物、咀嚼檳榔、咀嚼煙草等可能與OLL的發(fā)生相關。此外，一些口腔健康用品和食品飲料添加劑也可能導致易患人群罹患OLL，例如：肉桂、香芹酮、滑石粉、人工有色糖果、奎寧水等。

    2.臨床表現(xiàn)

    OLL和OLP的臨床特征類似，這使得兩者單獨從臨床表現(xiàn)上很難鑒別。OLL和OLP均可表現(xiàn)為由點狀或圓球狀灰白色角化小丘疹組成的白色條紋，根據(jù)丘疹的排列方向不同，可分為網(wǎng)狀、環(huán)狀、條狀和斑塊狀等，可伴有黏膜充血、糜爛、萎縮、水皰等癥狀。OLP雙側對稱發(fā)生，而OLL多發(fā)于單側，且與是否鄰近金屬類修復體關系密切。除系統(tǒng)疾病引起的OLL外，其他類型的OLL可通過更換修復材料或停用可疑藥物，觀察臨床癥狀是否消退來確認因果關系。通常在去除這些刺激因素后，癥狀可能會迅速消退，也可能需要幾個月的時間，可借此鑒別OLP。藥物性OLL的臨床表現(xiàn)更多樣，但仍普遍發(fā)生在單側，并伴有糜爛。

    3.發(fā)病機制

    OLL的發(fā)病機制尚不明確，目前多認為汞合金修復體及其他口腔接觸材料相關性OLL與藥物相關性OLL的發(fā)病機制類似，屬于遲發(fā)型超敏反應。前者發(fā)病過程中，汞離子可與口腔上皮自身蛋白結合形成復合物，復合物被朗格漢斯細胞等抗原提呈細胞（antigen presenting cell，APC）識別為異物，并被降解為寡肽，同時APC被活化成汞肽特異性T淋巴細胞，經(jīng)血液遷移到全身外周組織。

    一旦致敏個體的口腔黏膜重新接觸汞將引發(fā)局部免疫應答，招募炎性細胞至與汞接觸的口腔黏膜處，而去除汞暴露后病損可能會愈合。在藥物相關性OLL的發(fā)病過程中，大部分學者認為，某些藥物或者其代謝物可作為半抗原，與自身蛋白直接結合，之后被APC提呈，作為異物被特異性T細胞識別，從而引發(fā)藥物相關性OLL。也有假說認為，藥物相關性OLL可能是由主要細胞色素酶P-450基因變異導致的藥物代謝不良造成。在cGVHD相關性OLL發(fā)病過程中，有學者認為，宿主接受的放射治療和化學治療造成了宿主細胞損傷，細胞因子的釋放以及黏附分子、主要組織相容性復合物上調，促進供者T淋巴細胞對同種異體抗原識別。

    受者APC與供者T淋巴細胞間發(fā)生相互作用，這一過程在OLL發(fā)展中起到一定作用。APC-T淋巴細胞反應之后的炎性級聯(lián)將刺激基質細胞增殖，最終造成OLL相應的臨床表征。Salem等研究發(fā)現(xiàn)，OLL患者中Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）表達紊亂，TLR被過敏原和半抗原修復體致敏，導致TLR反應活性進一步增強，使口腔上皮細胞對危險相關分子（danger-associated molecular pattern，DAMP）更加敏感，當DAMP深入基底上皮層，遇到TLR陽性單位，將誘導炎癥反應，產(chǎn)生蛋白酶，最終損害周圍組織。

    4.組織病理學

    OLL具有和OLP類似的組織病理學特征，主要表現(xiàn)為基底層改變，漿細胞、淋巴細胞和中性粒細胞上皮下浸潤等等。Yamanaka等研究發(fā)現(xiàn)，OLL只有半數(shù)出現(xiàn)了上皮下結締組織基底細胞層液化變性和帶狀淋巴細胞浸潤的組織病理學特點，而OLP（100%）均有此表現(xiàn)；與OLP的帶狀淋巴細胞浸潤模式相比，OLL則表現(xiàn)為淋巴細胞浸潤范圍更廣，直達深部結締組織。

    Thornhill等提出，汞相關口腔苔蘚樣反應（amalgam associated oral lichenoid reaction，AAOLR）可能存在以下OLP不具備的特征：1）部分或全部區(qū)域的炎性浸潤由深至淺；2）局灶性血管周圍浸潤；3）結締組織中漿細胞累積；4）結締組織中中性粒細胞累積，而且當使用這些特征來區(qū)分AAOLR和OLP時，還要排除念珠菌的存在和潰瘍區(qū)域，因為這兩者都可能導致中性粒細胞和漿細胞累積。

    van den Haute等則在苔蘚樣藥疹組織中觀察到，超過50%標本的上皮呈局灶性角化不全，顆粒層局灶性中斷，以及顆粒層和角化層中存在細胞樣小體，而在15例先天性扁平苔蘚中均未發(fā)現(xiàn)這些特征。Ramalingam等、Juneja等研究發(fā)現(xiàn)，相比于OLL，OLP基底膜變性區(qū)脫顆粒的肥大細胞數(shù)量增多，血管增多，過碘酸雪夫染色（periodic acid-Schiff stain，PAS）陽性的基底膜厚度增加，上皮厚度減少。上述病理特點有助于區(qū)分OLP和OLL。

    5.潛在惡性

    目前，學界普遍對將OLL納入口腔潛在惡性疾?。╫ral potentially malignant disorder，OPMD）范疇達成共識，認為OLL、OLP和口腔白斑等同屬癌前病變。有學者研究認為，OLL具有潛在惡性，且有較高風險。van der Meij等對OLP（67名）和OLL（125名）患者進行了平均為期53.8個月的對照研究，發(fā)現(xiàn)有4名患者（2男2女）在隨訪期間發(fā)生了口腔鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC），并且均發(fā)生在OLL組（2.1%）。

    Aghbari等研究了419例OLL患者和19 676例OLP患者，發(fā)現(xiàn)OLL患者的惡變率（2.5%）高于OLP患者的惡變率（1.1%），且吸煙者、飲酒者和丙型肝炎感染者的惡變風險要高于不具有這些危險因素的患者。Fitzpatrick等研究發(fā)現(xiàn)，OLL診斷惡變的平均時間為51.4個月，平均癌變年齡為60.8歲，女性更多，舌部最為常見。

    6.檢查和治療

    6.1 檢查方法

    OLL單純的臨床表現(xiàn)、組織病理學表現(xiàn)和OLP具有相似性，因此應該加強病史詢問（如近期用藥史、口腔修復史、系統(tǒng)疾病史）和針對可能的致病原因逐條排查。Lynch等建議因口腔金屬義齒導致的OLL患者，需檢查延遲性接觸過敏，即斑貼試驗，斑貼試驗被認為是檢測接觸過敏性OLL的有效手段。但是，Suter等卻更加謹慎地認為斑貼試驗的結果與OLL并不總是相關，臨床懷疑OLL時還需結合其他表現(xiàn)才能確診。因此，僅僅根據(jù)OLL斑貼試驗的陽性結果還不能做出最終診斷。因此，Bombeccari等提出用淋巴細胞轉化試驗作為輔助斑貼試驗的一種有效的體外檢測方法。

    總之，任何檢查結果都不能單獨診斷OLL，需結合臨床、病損形態(tài)和斑貼試驗結果作為診斷、預后的指標。

    6.2 治療方法

    1）去除可疑致病因素：在專業(yè)醫(yī)生指導下停用或更換可疑藥物；采用樹脂、陶瓷（如長石陶瓷）等其他生物學性能良好的材料代替銀汞合金等口腔金屬修復體。Mårell等認為口腔金屬修復體去除后，OLL癥狀得到了改善。

    2）藥物治療：局部應用皮質類固醇是目前治療OLL最有效的手段。例如：用0.1 g·L-1地塞米松溶液（5 mL）或者0.3~0.6 g·L-1布地奈德溶液（10 mL）或3 g·L-1強的松龍溶液（5 mL）或1%曲安奈德溶液（5 mL）漱口4~6 min，每天4~6次；凝膠/軟膏類皮質類固醇，如0.05%醋酸氟輕松或0.05%氯倍他索或0.05%二丙酸倍他米松或0.1%~0.5%曲安奈德等，涂抹患處，每天2~4次，每次10~15 min。

    對于皮質類固醇藥物治療無效的OLL患者，可使用環(huán)孢霉素含漱劑。對于遷延不愈的OLL患者應注意白色念珠菌感染的可能，可使用氯己定漱口液、制霉素菌素或碳酸氫鈉含漱液等抗真菌藥物。此外Georgakopoulou等提出克拉霉素（250 mg·d-1，隔日1次）聯(lián)合潑尼松龍（15 mg·d-1）治療上唇、牙齦苔蘚樣病變療效良好，可作為補充治療方法。

    3）光化學治療：對于cGVHD相關性OLL來說，體外光分離置換療法也是一種有效的治療方法。

    4）手術治療：若病損區(qū)域出現(xiàn)范圍擴大、質地變硬、潰瘍等，應視為手術切除活檢的適應證。若為良性病變，活檢后1年內，平均每3個月復查1次，第二年可延長為每6個月復查1次。而當原病變區(qū)域再次發(fā)生不良改變時，應立即行二次活檢，若為惡性病變，應及時行后續(xù)抗腫瘤治療。

    5）心理治療：由于OLL具有潛在惡性，口腔醫(yī)生在告知患者病情時應注意消除患者的恐懼情緒，保持醫(yī)學人文關懷精神。Tadakamadla等研究發(fā)現(xiàn)，OPMD對患者的影響超出了身體損傷和功能限制，延伸到患者日常生活的各個方面，尤其是心理和社會健康方面。Zucoloto等也研究發(fā)現(xiàn)，OLL患者病情越嚴重，心情越焦慮，口腔健康影響程度越高，生活質量越低。因此，給予OLL患者心理和精神疾病的關切對于治療和恢復是有益的。這一點應當引起口腔醫(yī)生的重視以及對未來治療方案新的思考和探索。

    6）隨訪：van der Meij等建議對OLL患者每年檢查2次。De Rossi等認為，OLL患者存在明顯的癌變風險，有必要進行頻繁的隨訪和重復活檢。Ruokonen等也認為通過每年對患者的檢查，可以盡早發(fā)現(xiàn)病變的惡性轉化和腫瘤的復發(fā)。

    7.小結

    綜上所述，雖然OLL在臨床表現(xiàn)和組織病理學上與OLP相似，但病因不同，治療方法各異。因此在臨床上，針對口腔斑紋類疾病患者，應細化病史采集，針對鑒別要點排查OLL，及時治療，減少患者經(jīng)濟負擔及精神壓力。