骨肉瘤是最常見的骨源性惡性腫瘤，年發(fā)病率約為1/10萬，好發(fā)于兒童及青少年，且于長骨多見。頭頸部骨肉瘤約占全身骨肉瘤的6%～10%，好發(fā)年齡為30～40歲，以上下頜骨發(fā)病為主。頭頸部骨肉瘤的致病因素多樣：基因突變、局部放射、既往骨相關(guān)疾病以及局部外傷均曾被視為潛在致病因素見諸于文獻。

    頭頸部骨肉瘤的病理學(xué)亞型豐富，普通型骨肉瘤（conventional osteosarcom）、繼發(fā)性骨肉瘤（secondary osteosarcoma）為最常見亞型，腫瘤性成骨、破骨是此類疾病鏡下的主要病理學(xué)表現(xiàn)。手術(shù)是頭頸部骨肉瘤的核心治療措施；輔助放療、輔助化療與手術(shù)的聯(lián)合使用，可進一步改善患者預(yù)后。

    靶向治療、免疫治療等新興治療措施的出現(xiàn)為頭頸部骨肉瘤的治療提供了更多選擇。頭頸部骨肉瘤的預(yù)后與腫瘤病理學(xué)亞型、發(fā)病部位以及治療策略直接相關(guān)，術(shù)后5年總體生存率約為50.0%～87.5%。本文就頭頸部骨肉瘤的診斷及治療作一系統(tǒng)闡述。

    1.頭頸部骨肉瘤的病因與病理分型

    頭頸部骨肉瘤病因多樣：視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma，Rb）基因、p53基因等特定基因突變被認(rèn)為與此類疾病發(fā)病關(guān)系密切；骨軟骨瘤、骨纖維結(jié)構(gòu)不良、骨巨細(xì)胞瘤以及Paget病等骨相關(guān)性疾病基礎(chǔ)上也可繼發(fā)頭頸部骨肉瘤；既往高劑量放射治療的區(qū)域相對于正常骨組織發(fā)生骨肉瘤幾率更高，放療結(jié)束后9～11年是疾病中位發(fā)生時間。也有少量文獻提出：外傷后的區(qū)域相對于健康組織有更高的骨肉瘤患病幾率。

    頭頸部骨肉瘤病理分型較多，參照WHO骨及軟骨組織腫瘤分類標(biāo)準(zhǔn)（2013版）主要包括如下：低級別中心型骨肉瘤，普通型骨肉瘤，繼發(fā)型骨肉瘤，小細(xì)胞型骨肉瘤，毛細(xì)血管擴張型骨肉瘤，骨旁骨肉瘤，骨膜骨肉瘤，高級別表面型骨肉瘤。普通型骨肉瘤以及繼發(fā)性骨肉瘤在頭頸部骨肉瘤中所占比例最大；除低級別中心型骨肉瘤、骨旁骨肉瘤惡性程度相對較低，其余病理學(xué)亞型均為中、高度惡性。

    2.頭頸部骨肉瘤的診斷與臨床分期

    頭頸部骨肉瘤的診斷需要綜合考慮臨床癥狀、影像學(xué)檢查以及病理學(xué)信息：快速生長的疼痛性腫物是此類疾病最常見臨床癥狀；CT以及MRI等影像學(xué)檢查可觀察到中心位于骨中央或者骨旁的瘤體組織以及廣泛的骨破壞，腫物周圍骨膜受刺激而出現(xiàn)洋蔥皮狀或者針刺狀改變，病變區(qū)域累及牙齒呈現(xiàn)“懸浮狀”并伴有牙根吸收；頭頸部骨肉瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率極低，血循環(huán)轉(zhuǎn)移傾向較高（以肺轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移最為多見）；頭頸部骨肉瘤患者需接受同期胸部CT或全身PETCT以排查遠(yuǎn)腫瘤處轉(zhuǎn)移情況。

    部分低惡性頭頸部骨肉瘤在影像學(xué)及臨床表現(xiàn)上與其他原發(fā)性骨良性腫瘤存在相似性：臨床癥狀可表現(xiàn)為骨膨隆，不伴有或輕度伴有感覺功能異常；影像學(xué)檢查可能無法觀察到典型的骨破壞以及骨膜改變。病理活檢是區(qū)分上述情況的重要方法：常用的取標(biāo)本采集方法為帶芯穿刺活檢（core needle biopsy）以及細(xì)針穿刺。上述方法標(biāo)本取樣量少，所得組織使用常規(guī)病理染色鑒別頭頸部骨肉瘤存在一定誤差幾率。免疫組化的引入則可較好克服以上缺陷：頭頸部骨肉瘤組織典型特征為Vimentin彌漫陽性、Ki67高表達，這也是頭頸部骨肉瘤與其他原發(fā)性骨腫瘤的重要區(qū)別。

    此外，細(xì)胞粘附分子1（cell adhesion molecule 1，CADM1）在骨肉瘤組織的骨膜區(qū)域存在密集表達，人類凋亡蛋白抑制因子（inhibitor of apoptosis protein，IAP）家族成員Livin在骨肉瘤中的表達水平遠(yuǎn)高于正常組織，低氧誘導(dǎo)因子1α（hypoxia inducible factor 1α，HIF1α）在骨肉瘤中也存在選擇性高表達，上述指標(biāo)均可用于頭頸部骨肉瘤的病理學(xué)診斷。

    美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）2019版骨腫瘤指南（NCCN Guideline for Bone Caner，2019，V1）列出的TNM分期以及經(jīng)典Enneking分期系統(tǒng)是骨肉瘤目前最常使用的臨床分期系統(tǒng)。上述分期系統(tǒng)主要適用于肢體骨肉瘤，對于頭頸部骨肉瘤的適用性有限：TNM分期中T1、T2期瘤體直徑以8cm為界限，頭頸部有限的解剖空間并不適用此分期以及相應(yīng)手術(shù)安全邊緣；Enneking分期系統(tǒng)綜合了腫瘤惡性程度、局部及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況和瘤體對于周圍解剖結(jié)構(gòu)的侵襲程度，強調(diào)了解剖間室對于骨腫瘤分期以及切除的重要性，較適用于頭頸部骨肉瘤的分期與治療。

    3.頭頸部骨肉瘤的治療

    3.1手術(shù)治療

    手術(shù)是頭頸部骨肉瘤的核心治療措施，與患者預(yù)后密切相關(guān)，瘤體的完整切除尤為重要：頭頸部有限的解剖結(jié)構(gòu)以及周圍毗鄰的重要解剖結(jié)構(gòu)對安全切緣的設(shè)定與取得產(chǎn)生較大挑戰(zhàn)。頭頸部良性或交界性骨腫瘤使用刮治術(shù)或者區(qū)域性截骨便可取得較為充分的安全切緣，頭頸部骨肉瘤的切除范圍則遠(yuǎn)大于前者。2019版NCCN骨腫瘤指南（NCCN Guideline for Bone Caner，2019，V1）強調(diào)：不同病理學(xué)分級的骨肉瘤都應(yīng)力求腫瘤廣泛完整切除，充足的安全切緣是骨肉瘤患者良好預(yù)后的重要保障。

    頭頸部解剖空間有限且毗鄰諸多重要解剖結(jié)構(gòu)，使得肢體骨肉瘤的所參照的TNM分期以及切除方式在頭頸部無法有效應(yīng)用，NCCN指南亦未明確定義頭頸部骨肉瘤手術(shù)切的安全切緣。

    2018版NCCN軟組織肉瘤指南（NCCN guideline for soft tissue sarcoma，2018，V2）提出了針對頭頸部軟組織肉瘤的TNM分期以及2cm的安全切緣定義，但是上述標(biāo)準(zhǔn)是否適用于頭頸部骨肉瘤則有待考證?；贓nneking分期系統(tǒng)的腫瘤間室切除（compartment resection）在頭頸部骨肉瘤手術(shù)治療中具有較高實用性：以頭頸部原有解剖結(jié)構(gòu)為屏障，將瘤體包饒于周圍正常解剖結(jié)構(gòu)內(nèi)一并切除；對于顱底骨肉瘤，則可采取顱頜聯(lián)合手術(shù)，力求腫瘤完整切除。

    美國國立癌癥數(shù)據(jù)庫（National Cancer DataBase，NCDB）在一項時間跨度11年針對頭頸部骨肉瘤的回顧型研究指出：術(shù)區(qū)陰性切緣患者術(shù)后5年總體生存率為67%，陽性切緣患者為27%。上海九院分析160例頭頸部骨肉瘤患者預(yù)后數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)：術(shù)區(qū)陰性切緣患者術(shù)后5年總體生存率為：68.4%，陽性切緣患者為0%。頭頸部骨肉瘤區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移概率低，約為0.6%，同期頸部淋巴結(jié)清掃僅在術(shù)前明確腫瘤淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況下方可實施。

    3.2放療

    頭頸部有限的解剖空間、毗鄰的眾多重要解剖結(jié)構(gòu)使得部分體積較大或侵犯顱底的骨肉瘤無法完整切除，需要進行術(shù)后放射治療以降低腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險。放射治療主要通過電離輻產(chǎn)生活性氧殺傷細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)從而破壞腫瘤：頭頸部骨肉瘤頭對于放療敏感度較低，低劑量普通放療（conventional radio therapy）對于術(shù)區(qū)陽性切緣的抑制作用有限；頭頸部解剖局限性又較容易在手術(shù)過程中出現(xiàn)陽性切緣，使得上述矛盾加劇。調(diào)強放療（modified radio therapy，MRT）具備局部高劑量射線，對頭頸部骨肉瘤術(shù)后復(fù)發(fā)具有較好的抑制作用，尤其是上頜骨及顱底的骨肉瘤術(shù)中切緣陽性者，國內(nèi)外多項回顧性研究均證實了此觀點。

    對于無法予以手術(shù)的頭頸部骨肉瘤患者，輔助放療可減輕患者局部疼痛感。質(zhì)子重離子放療（proton heavy ion radio therapy）相比于常規(guī)光子放療、粒子（質(zhì)子和碳離子）放療具有更好的物理劑量學(xué)優(yōu)勢；碳離子高傳能線密度射線對常規(guī)光子放療不敏感的腫瘤具有更高的生物學(xué)效應(yīng)，更精確且足夠的局部照射劑量，更少的健康組織損傷，這為頭頸部骨肉瘤提供了更有效、更安全的放療方式。

    我國已有多家醫(yī)院引進了質(zhì)子重離子放療設(shè)備：上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院聯(lián)合美國Memorial Sloan Kettering Cancer Center開展了將此項技術(shù)用于治療頭頸部肉瘤治療的前瞻性臨床研究，所納入患者治療后1年半的總體生存率到達了83%，上述成果于2018年第60屆美國放射腫瘤學(xué)會年會（American Society for Radiation Oncology，ASTRO）上做了專題報道。

    3.3化療

    頭頸部骨肉瘤具有較高的血液循環(huán)轉(zhuǎn)移率，腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是此類患者術(shù)后主要死亡原因。輔助化療和新輔助化療是應(yīng)對頭頸部骨肉瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的最有效治療措施之一，可在一定程度上做到腫瘤降期以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的預(yù)防與治療。20世紀(jì)70年代：阿霉素（adriamycin）、甲酰四氫葉酸（leucovorin）配合大劑量甲氨蝶呤（methotrexate）首次被用于腫瘤的化學(xué)治療；順鉑（cisplatin）、環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide）以及異環(huán)磷酰胺（Ifosfamide）等多種化療藥物在此后相繼問世。

    基于上述藥物的MAP（甲氨蝶呤+阿霉素+順鉑）方案是目前骨肉瘤化療最常用一線化療方案。Meyers等在研究中發(fā)現(xiàn)：MAP方案治療局限性骨肉瘤可取得較好效果，后續(xù)曾有研究者試圖在此基礎(chǔ)上增加化療輔助藥物進一步改善患者預(yù)后，目前尚無明確結(jié)論。高劑量異環(huán)磷酰胺（ifosfamide）聯(lián)合卡鉑（carboplatin）和依托泊苷（etoposide），高劑量甲氨蝶呤聯(lián)合依托泊苷以及異環(huán)磷酰胺等方案則是目前較為常用的骨肉瘤二線化療方案。

    2019版NCCN骨腫瘤指南（NCCN Guideline for Bone Caner，2019，V1）將新輔助化療列為骨肉瘤尤其是高級別骨肉瘤的術(shù)前輔助治療措施。Daw等在一項包含66例接受術(shù)前輔助化療的全身骨肉瘤患者的研究中指出：接近60.6%患者的對新輔助化療產(chǎn)生良好應(yīng)答，其中超過90%的患者出現(xiàn)腫瘤壞死。新輔助化療在頭頸部骨肉瘤治療中具體應(yīng)用存在一定爭議：GranowskiLecornu等在研究中指出新輔助化療對于頭頸部骨肉瘤的生存效果并不產(chǎn)生影響；Thariat等則認(rèn)為：新輔助化療的效果會隨著病理學(xué)亞型的改變而產(chǎn)生變化；Thariat等通過對111例頜骨骨肉瘤病例進行隨訪分析后發(fā)現(xiàn)：新輔助化學(xué)治療可在一定程度上提升頜骨骨肉瘤無瘤生存率、降低手術(shù)陽性切緣率。

    Chen等針對180例頭頸部骨肉瘤的大樣本回顧型研究中發(fā)現(xiàn)：新輔助化療對于頭頸部骨肉瘤的總體生存以及無瘤生存狀況均產(chǎn)生積極影響。筆者所在醫(yī)院針對新輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療頭頸部骨肉瘤前瞻性臨床研究已經(jīng)開展，其治療效果將在未來得到更為全面的驗證。

    3.4靶向治療及免疫治療

    隨著針對腫瘤生物學(xué)行為研究的不斷深入，越來越多的靶向藥物被開發(fā)并運用于骨肉瘤臨床治療。索拉菲尼（sorafenib）作為一種多靶點絡(luò)氨酸激酶抑制劑是其中的典型代表：其通過與纖維肉瘤Raf激酶抑制蛋白（Rafkinase inhibitor protein，RKIP）、干細(xì)胞生長因子受體（stem cell factorkit）、成纖維細(xì)胞樣生長因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）和血小板來源生長因子受體（platelet derived growth factor receptor，PDGFR）結(jié)合來抑制細(xì)胞MAPK/ERK通路，從而抑多種骨肉瘤相關(guān)蛋白的合成以及腫瘤細(xì)胞增殖。

    意大利肉瘤研究小組在2012的一項Ⅱ期臨床試驗納入了35例14歲以上無法通過手術(shù)有效切除瘤體且對順鉑、阿霉素、異環(huán)磷酰胺和大劑量甲氨蝶呤無法耐受的骨肉瘤患者：46%的患者在使用索拉菲尼后獲得了4個月腫瘤無進展生存期；29%的患者在用藥后6個月內(nèi)保持了病情穩(wěn)定，索拉菲尼被證實在骨肉瘤尤其是化療無應(yīng)答的骨肉瘤患者中具有較好的治療效果，該藥已經(jīng)通過美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)，被最新版NCCN骨腫瘤指南列為骨肉瘤二線治療藥物。

    索拉菲尼對于全身骨肉瘤的治療已取得較好效果，其對于頭頸部骨肉瘤的治療效果將會在后續(xù)大規(guī)模臨床試驗得到證實。除索拉菲尼之外，帕唑帕尼（pazopanib）、伊馬替尼（imatinib）、舒尼替尼（sunitinib）等多靶點絡(luò)氨酸激酶抑制劑均在臨床實驗中被證實可以抑制轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤病情進展并作為軟組織肉瘤治療藥物列入指南，上述藥物對于出現(xiàn)腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的骨肉瘤患者產(chǎn)生療效的個案報道亦見于文獻。

    免疫治療通過激發(fā)并調(diào)控自身免疫功能從而殺傷腫瘤細(xì)胞，可分為主動免疫治療與被動免疫治療：主動免疫治療主要包括治療性腫瘤疫苗，被動免疫治療則包括抗體藥物治療、細(xì)胞因子治療、過繼性免疫細(xì)胞治療等。目前國際上研究較多的是抗體藥物治療，其中又以免疫檢查點抑制劑治療受關(guān)注度最高。程序性死亡受體1（programmed death 1，PD1）以及程序性死亡受體配體1（programmed death ligang 1，PDL1）抑制劑是目前研究和應(yīng)用最為廣泛的免疫檢查點抑制劑。

    PD1通過與PDL1結(jié)合，經(jīng)由mTOR以及PI3K/AKT通路對T細(xì)胞產(chǎn)生抑制效應(yīng)；PD1單抗對于骨肉瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶的抑制作用已經(jīng)在人緣性骨肉瘤小鼠模型上得到了驗證。PDL1通過活化T細(xì)胞表面的受體PD1、傳遞抑制信號，導(dǎo)致T細(xì)胞進入失活狀態(tài)或者無功能狀態(tài)。PDL1單抗的典型代表MPDL3280A對于惡性黑色素瘤的緩解率達到了24%，但是此類藥物對于骨肉瘤尤其是頭頸部骨肉瘤治療的前瞻性臨床研究有待開展。骨肉瘤細(xì)胞的PDL1高表達已得到證實，PDL1抑制劑對于骨肉瘤潛在治療價值已經(jīng)初露端倪。

    兒童腫瘤學(xué)小組（Children′s Oncology Group，COG）近期啟動了一項旨在治療兒童復(fù)發(fā)/難治性實體瘤患者的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗（NCT02304458），試驗對象單純使用PD1單抗—尼伏魯單抗（nivolumab）或同時使用易普利姆瑪單抗（ipilimumab）以及尼伏魯單抗進行治療，骨肉瘤將會作為該項目的延伸部分于中后期納入。

    4.結(jié)論

    頭頸部骨肉瘤發(fā)病率低，上下頜骨發(fā)病多見，高發(fā)年齡為30～40歲。手術(shù)是頭頸部骨肉瘤的核心治療方式。既往回顧性研究證實：輔助放療、輔助化療對于頭頸部骨肉瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有著較好的預(yù)防與治療效果；包含調(diào)強放療、質(zhì)子重離子放療在內(nèi)的輔助放療對于頭頸部骨肉瘤術(shù)后復(fù)發(fā)有較好的抑制作用；新輔助化療、輔助放療對于頭頸部骨肉瘤的治療效果仍有待大樣本前瞻性臨床試驗的證實。

    隨著人們對于頭頸部骨肉瘤發(fā)病機制、生物學(xué)行為、分子遺傳學(xué)特點研究的不斷加深，靶向治療以及免疫治療的作用逐漸凸顯。索拉菲尼作為NCCN指南明確列出的全身骨肉瘤二線治療藥物，在頭頸部骨肉瘤治療中存在極大的使用空間。帕唑帕尼、伊馬替尼、舒尼替尼等藥物，在軟組織肉瘤的治療中已經(jīng)被證實有效并列入臨床指南，后期的前瞻性臨床研究有望將其進一步引入骨肉瘤尤其是頭頸部骨肉瘤的治療。以PD1及其配體PDL1抑制劑為代表的免疫治療藥物在實體瘤治療中的價值已經(jīng)逐步凸顯，配合后續(xù)前瞻性臨床試驗必會將其對于頭頸部骨肉瘤的治療作用得以顯現(xiàn)。