20世紀(jì)50年代，以二氧化硅為填料的丙烯酸類復(fù)合樹脂首次用于牙齒填充的治療。隨后Bowen合成了著名的2，-2雙[4-（2-甲基丙烯酰氧基乙氧基）苯基]丙烷，英文名為2，-2Bis[4-（2-hydroxy232methacryloyloxypropyl）phenyl]-propane，簡稱Bis-GMA，經(jīng)幾十年的發(fā)展，樹脂基材料已在口腔修復(fù)學(xué)、牙體牙髓病學(xué)等口腔臨床領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。

    口腔樹脂基材料包括復(fù)合樹脂充填材料、牙科用樹脂水門汀、粘接劑和窩溝封閉劑等，其固化過程通常為自由基引發(fā)的單體聚合反應(yīng)，即利用光能和化學(xué)能促進(jìn)引發(fā)體系產(chǎn)生“活性中心”激發(fā)聚合反應(yīng)。但由于引發(fā)體系和口腔內(nèi)操作環(huán)境的限制，樹脂基材料在口腔內(nèi)無法達(dá)到理想的完全聚合，導(dǎo)致材料內(nèi)未聚合的單體殘留較多。

    此外，口腔樹脂基材料在口腔環(huán)境中受水及酶等各種因素的綜合作用，存在共價(jià)鍵斷裂及樹脂基質(zhì)降解的可能，降解產(chǎn)物和殘留單體析出釋放到口腔環(huán)境中，可對(duì)人體產(chǎn)生潛在危害。本文將從口腔用樹脂基材料安全性角度出發(fā)，對(duì)其使用的全過程可存在的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)做基本的綜述，幫助口腔醫(yī)師、患者、醫(yī)療器械產(chǎn)品制造者及監(jiān)管部門正確地認(rèn)知此類產(chǎn)品的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

    1.口腔用樹脂基材料的組成及聚合引發(fā)體系

    口腔用樹脂基材料通常是指至少由兩種具有明顯界面分隔的不同化學(xué)物質(zhì)組成的三維化合物，主要包括樹脂基質(zhì)、表面處理的無機(jī)或有機(jī)填料、引發(fā)體系等三部分，還含有阻聚劑、顏料等其它組分。樹脂基質(zhì)作為口腔樹脂基材料的連續(xù)相，將各組成有效粘附、結(jié)合在一起，賦予材料良好的臨床操作性能如可塑性、固化特性和機(jī)械強(qiáng)度等。其中，雙酚A-二甲基丙烯酸縮水甘油酯（bisphenol A diglycidyl methacrylate，Bis-GMA）和聚氨酯二甲基丙烯酸酯（urethane dimeth acrylate，UDMA）是最常應(yīng)用的類型。

    但是Bis-GMA和UDMA的粘度較大，限制了無機(jī)填料的添加量，難以獲得所需的增強(qiáng)效果。因此，需加入雙甲基丙烯酸三甘醇酯（triethylene glycol dimethacrylate，TEGDMA）等低粘度稀釋有機(jī)單體，降低體系粘稠度以便混入無機(jī)填料等。有機(jī)單體固化時(shí)易產(chǎn)生較大的聚合收縮、此外機(jī)械性能和耐磨耗性能也較差。臨床上，常用混入無機(jī)填料增強(qiáng)物理機(jī)械性能，減少聚合收縮，降低熱膨脹系數(shù)，改善遮光性能等。

    無機(jī)填料的種類、形態(tài)、用量等因素對(duì)復(fù)合樹脂的物理機(jī)械性能和臨床應(yīng)用性能有重要影響。常用的無機(jī)填料包括硅石、玻璃粉和陶瓷粉。常用硅烷偶聯(lián)劑處理無機(jī)填料以增強(qiáng)與樹脂基質(zhì)的結(jié)合強(qiáng)度?？谇粯渲牧现饕ㄟ^引發(fā)體系引發(fā)固化反應(yīng)，形成可臨床應(yīng)用的高強(qiáng)度充填和粘接材料。引發(fā)固化方式主要包括光固化、化學(xué)固化和光-化學(xué)固化等三種。當(dāng)樹脂基材料在口腔臨床過程被應(yīng)用時(shí)，引發(fā)體系通過光活化或化學(xué)活化產(chǎn)生自由基陽離子活性中心引發(fā)聚合反。光固化引發(fā)體系在受到適當(dāng)波長和能量的光照射下形成自由基引發(fā)單體聚合。

    為防止儲(chǔ)存運(yùn)輸過程中的固化，化學(xué)固化體系一般為雙組份劑型，一組份含有氧化劑，如過氧化苯甲酰、苯亞磺酸鈉等，另一組份含有還原劑，如叔胺類N，N-一羥乙基對(duì)甲苯胺，通過氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生自由基。但是目前該體系由于易變色、轉(zhuǎn)化率低、操作時(shí)間有限等缺點(diǎn)，正在被新型化學(xué)引發(fā)體系所替代。光-化學(xué)固化雙引發(fā)體系又稱為雙固化體系，即同時(shí)含有化學(xué)固化和光固化引發(fā)體系，其目的在于結(jié)合兩者的優(yōu)點(diǎn)，既可增大固化深度，提高轉(zhuǎn)化率，又能保證充足的工作時(shí)間。但是，基于目前的固化引發(fā)體系和樹脂基質(zhì)的現(xiàn)狀，樹脂基質(zhì)中的單體均較難完全轉(zhuǎn)化，有關(guān)大量口腔樹脂基材料的單體轉(zhuǎn)化研究文獻(xiàn)報(bào)道轉(zhuǎn)化率測量顯示25-60%的單體雙鍵未發(fā)生反應(yīng)。

    2.口腔樹脂基材料的單體浸出和降解

    口腔樹脂基材料的單體浸出和降解是一個(gè)復(fù)雜的物理、化學(xué)過程。目前關(guān)于其降解過程的研究集中于體外研究。此研究在一定程度上對(duì)樹脂基單體的浸出和樹脂基材料的降解機(jī)理做出了評(píng)價(jià)。樹脂基材料長時(shí)間暴露于口腔環(huán)境時(shí)，會(huì)因吸收口腔環(huán)境內(nèi)的水分而導(dǎo)致硅烷偶聯(lián)劑水解，破壞填料與樹脂基質(zhì)之間的結(jié)合強(qiáng)度，進(jìn)而產(chǎn)生“微裂紋”，擴(kuò)大樹脂基質(zhì)內(nèi)部與外界環(huán)境之間的通道，使得殘余單體可從聚合的樹脂基質(zhì)體內(nèi)析出并釋放到口腔環(huán)境中。

    大量研究表明，來自樹脂基材料的殘余單體可釋放到浸提溶液中，在修復(fù)體植入后，患者的唾液中立刻檢測到了樹脂單體，但也有研究顯示唾液中雙酚A含量會(huì)在7d內(nèi)顯著降低，由此可知，殘余單體的釋放需一定的作用條件。浸出組分的特性取決于樹脂基材料的組成，可浸出的樹脂基單體數(shù)量與聚合物基質(zhì)中未反應(yīng)單體數(shù)量成正比。

    Ferracane等認(rèn)為樹脂基單體浸出量有：溶劑性質(zhì)，基于相似相溶原理，有機(jī)溶劑中樹脂基單體的析出量較水基溶劑多；單體性質(zhì)，根據(jù)分子動(dòng)力學(xué)原理，小分子量的單體比大分子量的單體具有較強(qiáng)的遷移率，更易析出；樹脂的聚合程度，即單體的雙鍵轉(zhuǎn)化率，樹脂基材料的聚合程度越高，樹脂基單體的浸出越少。

    樹脂基單體也可通過聚合物降解而從樹脂基材料中釋放出來。由于聚合物基質(zhì)內(nèi)包含較多的共價(jià)鍵，如酯鍵、醚鍵等。一方面，這些化學(xué)鍵在水的作用下，可發(fā)生化學(xué)水解，在不同的環(huán)境浸提條件下，樹脂單體Bis-GMA和TEGDMA內(nèi)的酯鍵斷裂，并且酯鍵斷裂形成的降解產(chǎn)物和Bis-GMA和TEGDMA可析出并釋放到周圍的環(huán)境中；另一方面，在口腔內(nèi)酶等生物環(huán)境作用下，水解、氧化引起材料的降解，導(dǎo)致單體及其降解產(chǎn)物浸出。

    3.口腔用樹脂基材料單體的毒理學(xué)信息

    目前，已有大量文獻(xiàn)提供了口腔用樹脂基材料單體的毒理學(xué)信息。與已聚合材料相比，樹脂基材料的單體組分具有細(xì)胞毒性。在細(xì)胞毒性的測試試驗(yàn)中，牙本質(zhì)可在樹脂基材料和牙髓組織之間形成屏障保護(hù)作用。此外，當(dāng)使用哺乳動(dòng)物細(xì)胞（V79中國倉鼠肺成纖維細(xì)胞）進(jìn)行樹脂基單體的體外遺傳毒性評(píng)價(jià)時(shí)，發(fā)現(xiàn)TEGDMA在V79細(xì)胞中具有中度誘變性，但未發(fā)現(xiàn)其他樹脂基材料組分（例如Bis-GMA，UDMA）具有誘變性。關(guān)于樹脂基材料常用的單體Bis-GMA和雙酚A雙甲基丙烯酸酯（BPDMA）可釋出雙酚A的問題近年來也倍受關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)雙酚A具有微弱的類雌激素效果，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其可影響小鼠前列腺重量。

    有研究表明，在放置樹脂基材料后，患者唾液中檢測到了微量的單體，但對(duì)患者口內(nèi)的窩溝封閉劑進(jìn)行的一項(xiàng)臨床研究報(bào)告稱，根據(jù)臨床應(yīng)用的最差情況使用窩溝封閉劑時(shí)，雙酚A的暴露量也遠(yuǎn)低于歐洲食品安全的監(jiān)測限值。衛(wèi)生部等六部門關(guān)于禁止雙酚A用于嬰幼兒奶瓶的公告（2011年第15號(hào)）明確指出“尚未發(fā)現(xiàn)雙酚A對(duì)人體健康產(chǎn)生不良影響”。

    4.口腔用樹脂基材料可能引起的不良反應(yīng)

    口腔用樹脂基材料已被大量使用，與樹脂基材料相關(guān)的疑似不良反應(yīng)也有報(bào)道，包括客觀的可觀察的臨床表現(xiàn)和主觀的非特異性的臨床表現(xiàn)?？陀^的臨床表現(xiàn)包括口腔內(nèi)的反應(yīng)，如口腔黏膜的扁平苔蘚樣病變、牙齦炎、口腔黏膜潰瘍或囊泡、過敏性接觸性口炎，也包括一些全身反應(yīng)，如濕疹、紅斑等。本文收集的與口腔用樹脂基材料相關(guān)的不良反應(yīng)多見于文獻(xiàn)和病例報(bào)告，Syed等總結(jié)了口腔材料引起的不良反應(yīng)，包括復(fù)合樹脂引起的牙科工作人員的接觸性皮炎、哮喘，患者的唇部苔蘚樣反應(yīng)、過敏性接觸性口炎（如牙齦和黏膜紅斑）；也包含窩洞封閉劑導(dǎo)致的哮喘和蕁麻疹。

    部分研究報(bào)道，復(fù)合樹脂可引起口腔內(nèi)苔蘚黏膜病變，窩溝封閉劑類產(chǎn)品可引起類固醇反應(yīng)。另外也有病例報(bào)告記錄了兒童在放置樹脂基窩溝封閉劑后的類似過敏反應(yīng)以及接觸性苔蘚樣黏膜病變和對(duì)于復(fù)合樹脂材料修復(fù)體的口腔黏膜苔蘚樣反應(yīng)。同時(shí)也有復(fù)合樹脂過敏反應(yīng)的報(bào)告，其中包括1例患者具有環(huán)氧樹脂過敏反應(yīng)病史。還有由樹脂基正畸粘接劑引起的接觸性蕁麻疹的病例報(bào)道。

    Goon等的試驗(yàn)也證實(shí)1322例受試者中僅2人顯示陽性Bis-GMA反應(yīng)。部分研究報(bào)告4例患者在正畸過程中對(duì)粘接劑或非金屬托槽具有不良反應(yīng)，以及8例患者對(duì)于可摘式正畸醫(yī)療器械的樹脂部分具有不良反應(yīng)。與未固化或固化不完全的樹脂基材料發(fā)生皮膚接觸可導(dǎo)致接觸性皮炎和濕疹，皮膚反應(yīng)是口腔科醫(yī)護(hù)人員最常見的樹脂基材料的不良反應(yīng)。在對(duì)斯堪的納維亞地區(qū)牙醫(yī)和其他牙科醫(yī)護(hù)人員的調(diào)查顯示，牙醫(yī)和牙科醫(yī)護(hù)人員對(duì)復(fù)合材料、正畸粘接劑和其他樹脂基材料具有不良反應(yīng)。另外，一些分子量較小的單體如甲基丙烯酸2-羥乙酯（HEMA）和TEGDMA通?？蓾B透過乳膠和乙烯基手套。

    目前，歐洲和美國并無針對(duì)口腔材料不良反應(yīng)的官方報(bào)告系統(tǒng)。美國食品藥品管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）是負(fù)責(zé)醫(yī)療器械安全有效性評(píng)價(jià)的官方機(jī)構(gòu)，根據(jù)FDA的21CFR803法規(guī)要求，醫(yī)療器械制造商、進(jìn)口商、設(shè)備使用機(jī)構(gòu)（醫(yī)院、診所等）需將醫(yī)療器械上市使用后發(fā)生的不良事件、產(chǎn)品問題向FDA報(bào)告，這個(gè)是強(qiáng)制性的命令。但對(duì)于醫(yī)療器械制造商、進(jìn)口商、設(shè)備使用機(jī)構(gòu)（醫(yī)院、診所等），上報(bào)情況僅限于上市醫(yī)療器械發(fā)生故障或可能會(huì)造成死亡或嚴(yán)重傷害。

    根據(jù)1993年6月14日發(fā)布的93/42/EEC醫(yī)療器械行政指令，歐盟范圍內(nèi)的醫(yī)療器械上市銷售需遵守該指令相關(guān)規(guī)定。該法令指出生產(chǎn)者應(yīng)履行報(bào)告不良事件的義務(wù)，同時(shí)，當(dāng)歐盟范圍內(nèi)的某一醫(yī)療器械被召回后，成員國之間需相互告知。歐盟對(duì)于醫(yī)療器械不良反應(yīng)的報(bào)道與美國類似，也是在與醫(yī)療器械使用相關(guān)時(shí)可能會(huì)造成死亡或嚴(yán)重傷害時(shí)上報(bào)。為彌補(bǔ)官方組織不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)的不足，在挪威、瑞典和英國等國家均建立了自發(fā)的口腔材料不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)，但由于報(bào)告程序和經(jīng)費(fèi)問題，部分自發(fā)不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)無法良好運(yùn)行。

    我國已于2018年8月31日正式發(fā)布《醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測和再評(píng)價(jià)管理辦法》（國家市場監(jiān)督管理總局令第1號(hào)，下稱《辦法》）用來指導(dǎo)上市后醫(yī)療器械不良事件的監(jiān)測，《辦法》指出：醫(yī)療器械不良事件應(yīng)當(dāng)遵循可疑即報(bào)的原則，當(dāng)導(dǎo)致或可能導(dǎo)致嚴(yán)重傷害或死亡的可疑醫(yī)療器械不良事件應(yīng)當(dāng)向藥品監(jiān)督管理部門或監(jiān)測機(jī)構(gòu)上報(bào)，創(chuàng)新醫(yī)療器械的首個(gè)注冊(cè)周期內(nèi)，應(yīng)當(dāng)報(bào)告該產(chǎn)品的所有不良事件。隨著不良事件制度的建立和完善，我國醫(yī)療器械監(jiān)管已形成完整的體系，逐漸與國際接軌。

    5.口腔用樹脂基材料的安全性評(píng)價(jià)

    作為與口腔軟硬組織直接接觸的材料，口腔用樹脂基材料在我國作為較高風(fēng)險(xiǎn)的三類醫(yī)療器械管理，是需采取特別措施嚴(yán)格控制管理以保證其安全、有效的醫(yī)療器械。安全性是醫(yī)療器械應(yīng)用于人體的首要條件，目前對(duì)醫(yī)療器械的安全性理解已擴(kuò)展為生物安全性、生物功能性及器械在人體組織中的穩(wěn)定性，但對(duì)安全性的理解不應(yīng)過于絕對(duì)。FDA對(duì)醫(yī)療器械的安全性給出了以下定義：醫(yī)療器械安全性的判定應(yīng)基于有效的科學(xué)證據(jù)；當(dāng)器械在確認(rèn)的適用范圍下使用時(shí)，在提供充分使用說明和警示信息的情況下，其健康收益大于風(fēng)險(xiǎn)。

    簡言之，醫(yī)療器械的安全性是在充分確認(rèn)后，在明確的操作指導(dǎo)和警示信息下使用時(shí)，該產(chǎn)品造成不良反應(yīng)或嚴(yán)重副作用的發(fā)生概率較低，需充分考慮產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)收益情況，并結(jié)合此類產(chǎn)品的基本風(fēng)險(xiǎn)特征，單獨(dú)評(píng)價(jià)每個(gè)產(chǎn)品。在評(píng)價(jià)口腔用樹脂基材料的安全性時(shí)，應(yīng)對(duì)擬上市的新產(chǎn)品進(jìn)行充分的生物學(xué)評(píng)價(jià)。

    目前，口腔材料的生物學(xué)評(píng)價(jià)可參考國際標(biāo)準(zhǔn)為ISO10993系列標(biāo)準(zhǔn)，ISO7405提供了專門針對(duì)口腔器械的補(bǔ)充性指導(dǎo)文件；可參考的我國標(biāo)準(zhǔn)為《YY/T0268-2008牙科學(xué)口腔醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1單元：評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》以及YY/T0127系列標(biāo)準(zhǔn)。最新修訂版的ISO10993-1更加強(qiáng)調(diào)在醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)分析和評(píng)估的基礎(chǔ)上進(jìn)行產(chǎn)品的生物學(xué)試驗(yàn)。

    口腔材料生物學(xué)評(píng)價(jià)的基本步驟包括：原始數(shù)據(jù)的收集；與已上市產(chǎn)品的比較；判定已有數(shù)據(jù)的充分性；根據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)及已有數(shù)據(jù)情況進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)；形成最終的生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告。在進(jìn)行口腔用樹脂基材料生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)選擇的必要性方面應(yīng)考慮以下影響因素：產(chǎn)品是否使用了已上市產(chǎn)品中的成熟成分，該成分是否有足夠的毒理學(xué)數(shù)據(jù)信息，是否能證明產(chǎn)品組成成分溶出物的種類和數(shù)量不高于已上市產(chǎn)品，且已上市產(chǎn)品有充分的生物學(xué)評(píng)價(jià)試驗(yàn)數(shù)據(jù)和良好的臨床使用記錄。

    6.小結(jié)

    雖然未聚合的單體和其他組分可從樹脂基材料中浸出，部分患者使用樹脂基材料時(shí)并未發(fā)生不良反應(yīng)，而且可浸出單體的數(shù)量也會(huì)隨著樹脂基材料固化程度的增加而有所降低。樹脂基材料應(yīng)用于患者口腔時(shí)，不良反應(yīng)的發(fā)生概率較低，而且當(dāng)個(gè)別患者發(fā)生黏膜和皮膚反應(yīng)時(shí)，如及時(shí)去除該類材料，患者的癥狀也會(huì)較快消失。

    當(dāng)口腔科醫(yī)護(hù)人員與未固化或固化不完全的樹脂基材料發(fā)生皮膚接觸時(shí)，可導(dǎo)致接觸性皮炎和濕疹。乳膠和乙烯基手套無法有效隔離樹脂基材料中的單體，建議口腔科醫(yī)護(hù)人員避免皮膚與樹脂基材料的直接接觸。口腔用樹脂基材料的生產(chǎn)制造者、監(jiān)管部門和口腔科醫(yī)師應(yīng)充分認(rèn)知口腔用樹脂基材料的單體浸出及降解機(jī)理、樹脂單體基本的毒理學(xué)信息及樹脂基材料可引發(fā)的不良反應(yīng)，以更好的降低口腔用樹脂基材料在臨床使用時(shí)產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)。

    生產(chǎn)制造者在產(chǎn)品研發(fā)時(shí)應(yīng)明確產(chǎn)品的組分和產(chǎn)品的固化條件，以保證樹脂單體雙鍵的轉(zhuǎn)換率及產(chǎn)品的機(jī)械性能；監(jiān)管部門應(yīng)要求生產(chǎn)制造者報(bào)告完整的材料化學(xué)成分，并積極推動(dòng)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中關(guān)于此類產(chǎn)品聚合度、樹脂單體釋放量等技術(shù)指標(biāo)的制定；臨床操作過程中，口腔科醫(yī)師應(yīng)正確合理使用材料，避免皮膚直接接觸未固化的樹脂基材料，并按制造商建議的固化條件和步驟進(jìn)行操作，確保樹脂基材料在臨床應(yīng)用過程中的充分固化，同時(shí)患者發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)，可鑒別并及時(shí)有效處理。