糖尿病和慢性牙周炎（chronic periodontitis，CP）均是臨床常見疾病。牙周炎的發(fā)生與牙周致病菌等促進(jìn)因素密切相關(guān)，能引起機(jī)體局部和系統(tǒng)免疫反應(yīng)。糖尿病是內(nèi)分泌代謝性疾病，累及眼、腎、心臟等器官，為牙周疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的主要特點(diǎn)是胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、胰島素敏感性降低。

    臨床和流行病學(xué)資料顯示牙周炎與糖尿病相互作用、相互促進(jìn)。而牙周治療能緩解感染，減輕炎癥，利于血糖控制，延緩并發(fā)癥的發(fā)生。牙周基礎(chǔ)治療（periodental non-surgical treatment，PNT）是治療牙周病的最基本治療，是為后續(xù)階段如手術(shù)、修復(fù)、維護(hù)治療做準(zhǔn)備。

    1.牙周基礎(chǔ)治療對(duì)糖代謝的影響

    糖化血紅蛋白（hemoglobin Alc，HbA1c）可用于評(píng)估T2DM嚴(yán)重程度和血糖控制情況，其水平表明葡萄糖和血紅蛋白分子之間的結(jié)合，在紅細(xì)胞的半衰期可以檢測到HbA1c水平的變化。國外一研究顯示，治療組HbA1c的改善程度明顯高于無治療組；其中，血糖控制不良的T2DM患者HbA1c水平下降最顯著，在3個(gè)月和6個(gè)月分別為11.8%和14.9%。觀察HbA1c基線水平對(duì)HbA1c變化的獨(dú)立影響，基線值越高，HbA1c的減少幅度越大。有學(xué)者的試驗(yàn)結(jié)果得出經(jīng)PNT3個(gè)月后，血糖控制的效率為0.07%，數(shù)值雖然很小，但它可能有助于改善患者的整體口腔健康和生活質(zhì)量，從而有助于改善患者的系統(tǒng)狀況。這些結(jié)果都說明PNT能在3～6個(gè)月內(nèi)降低HbA1c水平，對(duì)T2DM-CP患者的血糖控制有積極作用。但是一些發(fā)現(xiàn)與上述結(jié)果不相同。

    有試驗(yàn)表明，分別在3、6個(gè)月時(shí)，牙周治療組HbA1c的變化與對(duì)照組相比無明顯差異。在亞組分析中（糖尿病的輕度控制），3個(gè)月時(shí)，牙周治療組HbA1c水平的降低程度大于對(duì)照組，但不顯著。還有學(xué)者對(duì)1028名患者進(jìn)行Meta分析，檢測到HbA1c水平在治療組與對(duì)照組間統(tǒng)計(jì)學(xué)差異顯著；除外各組間的異質(zhì)性，仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過樣本大小的分層分析表明，小樣本量（n＜80）的試驗(yàn)表明血糖控制的有效改善；大樣本量試驗(yàn)（n＞80）的血糖水平表現(xiàn)出不顯著的改善，這與Botero等得出的結(jié)論一致；然而，前者在研究設(shè)計(jì)中只有3個(gè)大樣本量試驗(yàn)，且小樣本比大樣本更傾向于給出夸大的結(jié)果和更高的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)，所以還需要更大的多中心高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)來確認(rèn)PNT對(duì)T2DM-CP患者血糖的影響。

    關(guān)于PNT對(duì)HbA1c的長期影響，國內(nèi)有研究結(jié)果顯示，治療組在6、12個(gè)月時(shí)HbA1c顯著下降，且均顯著低于對(duì)照組；對(duì)照組HbAlc水平變化無顯著差異。另一個(gè)研究中實(shí)驗(yàn)組HbA1c水平在3、6個(gè)月時(shí)降低顯著，9、12個(gè)月時(shí)保持平穩(wěn)。這些說明PNT可長期改善T2DM患者血糖控制，且在6個(gè)月時(shí)效果顯著，12個(gè)月內(nèi)改善作用較穩(wěn)定。然而，國外學(xué)者對(duì)75名T2DM-CP患者進(jìn)行12個(gè)月的PNT觀察，血糖代謝指標(biāo)沒有顯著變化，與陸艷等最近發(fā)表的試驗(yàn)結(jié)果一致。目前致力于這方面研究的相關(guān)文獻(xiàn)較少，長期研究可能存在一些難以控制的干擾因素如糖尿病治療的藥物影響、體質(zhì)量指數(shù)、糖尿病病情階段和牙周炎嚴(yán)重程度等，難以準(zhǔn)確評(píng)估PNT對(duì)T2DM-CP患者的作用，同時(shí)還應(yīng)關(guān)注生活方式相關(guān)因素和可能影響糖尿病患者的社會(huì)因素。

    2.牙周基礎(chǔ)治療對(duì)血脂代謝的影響

    糖尿病患者由于胰島素含量異常會(huì)引起血脂代謝紊亂，主要表現(xiàn)為血脂含量異常及脂肪堆積。有發(fā)表的研究結(jié)果顯示T2DM-CP患者經(jīng)PNT3個(gè)月后甘油三脂（triglyceride，TG）顯著降低；高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）呈下降趨勢，低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）呈升高趨勢，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另有研究也顯示經(jīng)PNT3個(gè)月后，治療組患者總載脂蛋白（apolipoprotein，Apo）A1水平高于對(duì)照組，脂蛋白（lipoprotein，Lp）a水平低于對(duì)照組。ApoA1是HDL中的主要Apo，具有逆轉(zhuǎn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗氧化、抗炎、抗內(nèi)毒素血癥等功能，其含量的上升對(duì)機(jī)體有宜。Lp（a）是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的高危因素，高水平Lp（a）是公認(rèn)的冠心病預(yù)測因子，其水平的下降對(duì)機(jī)體有弊。

    上述結(jié)果表明T2DM-CP患者經(jīng)PNT后可以在一定程度上改善血脂代謝。目前還不能確定PNT對(duì)T2DM-CP患者的血脂代謝調(diào)節(jié)有明顯效果。梁學(xué)萍等的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示PNT能使總膽固醇（total cholesterol，TC）值下降，但TG、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇的降低幅度與空白對(duì)照組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另有學(xué)者就PNT對(duì)T2DM-CP患者血脂代謝的影響進(jìn)行了長期研究，結(jié)果表明治療組和對(duì)照組血清TG水平呈下降趨勢，但無顯著差異。治療組血清TC在3、6、12個(gè)月時(shí)均有顯著性下降，對(duì)照組6、12個(gè)月時(shí)血清TC明顯下降；組間比較無明顯差異。所以試驗(yàn)者認(rèn)為長期PNT對(duì)T2DM-CP患者的血脂代謝不一定有改善作用。對(duì)于長期試驗(yàn)研究與短期試驗(yàn)研究的結(jié)果不一致的可能原因與上述PNT對(duì)糖代謝長期研究的有關(guān)解釋一致。

    3.牙周基礎(chǔ)治療對(duì)細(xì)胞因子及牙周情況的影響

    牙周炎患者因感染使齦溝液中白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1β、前列腺素E2（prostaglandinE2，PEG2）水平均明顯升高，且隨牙周炎癥程度的加重而逐漸升高。單純T2DM也可升高齦溝液中IL-1β、干擾素γ、PEG2含量，證實(shí)糖尿病患者處于全身炎癥狀態(tài)，可能誘發(fā)牙周炎癥。有一試驗(yàn)的結(jié)果為PNT3個(gè)月后，觀察組血清C-反應(yīng)蛋白（creactive protein，CRP）、IL-6、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）水平較治療前均明顯降低，脂聯(lián)素（adiponectin，APN）顯著高于治療前；且與對(duì)照組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    在國外學(xué)者的試驗(yàn)中，PNT3個(gè)月，T2DM-CP患者和CP患者血清及齦溝液中CRP水平均有明顯的降低，前者血清和齦溝液的CRP水平的降低幅度比后者大。另有一項(xiàng)研究得出牙周治療3個(gè)月后，牙周炎癥緩解，TNF-α和IL-6（胰島素拮抗脂肪因子）水平明顯降低，APN和纖維母細(xì)胞生長因子-21（fibroblast growth factor-21，F(xiàn)GF-21）（胰島素敏感脂肪因子）的水平顯著升高。TNF-α通過增加胰島素受體底物1的絲氨酸磷酸化來使外周血葡萄糖攝取受損，進(jìn)而阻礙葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜，引起IR。

    IL-6通過妨礙非氧化葡萄糖代謝和抑制脂蛋白脂肪酶而誘導(dǎo)IR，升高甘油三酯水平，這與T2DM顯著相關(guān)。APN是一種抗炎、胰島素敏感型蛋白質(zhì)，已被證明能夠改善人類的葡萄糖耐受性和胰島素抵抗，通過抑制TNF-α誘導(dǎo)粘附分子表達(dá)和NF-κB的激活而改善胰島素敏感性。FGF-21通過提高磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/AKT通路表達(dá)，提升葡萄糖攝取，促進(jìn)胰島素敏感脂肪因子釋放，減少胰島素拮抗瘦素的釋放，顯著改善胰島素信號(hào)通路。以上表明PNT能有效降低炎癥介質(zhì)的釋放水平，減輕牙周炎癥，升高胰島素敏感脂肪因子水平，減弱IR，改善糖脂代謝。然而，這些研究都沒有考慮治療的遠(yuǎn)期效果，未來應(yīng)該進(jìn)行更大規(guī)模、更長期的流行病學(xué)研究。

    對(duì)于牙周情況，國內(nèi)一項(xiàng)研究中，實(shí)驗(yàn)組T2DM-CP患者與對(duì)照組CP患者均進(jìn)行PNT，3個(gè)月后菌斑指數(shù)、探診深度、附著喪失、齦溝出血指數(shù)變化均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國外的一研究表明PNT可以使有更嚴(yán)重的基線探診深度、附著喪失和探診出血的患者在這些指標(biāo)中得到更大的改善，改善程度與糖尿病病程長短和HbA1c基線水平高低無相關(guān)性?？梢奝NT能有效改善T2DM-CP患者牙周狀況，且改善程度與糖尿病無相關(guān)性。已有試驗(yàn)表明牙周致病菌的定植受炎癥程度影響，其檢出率及相對(duì)含量隨牙周炎癥程度增高而增高。

    另有研究發(fā)現(xiàn)T2DM-CP患者經(jīng)PNT后，牙周致病菌的檢出率下降，且可明顯降低牙齦卟啉單胞菌（porphyromonas gingivalis，P.g）的fimAIb型和Ⅱ型；P.g檢出率在血糖控制不良患者中更高，且只能在該類患者的齦下菌斑中檢出fimAⅡ型P.g，則HbAlc的變化與P.g具有相關(guān)性，P.g特別是fimAⅡ型與血糖控制不良有關(guān)。

    4.牙周基礎(chǔ)治療對(duì)T2DM-CP患者的潛在影響機(jī)理

    有試驗(yàn)觀察了T2DM-CP大鼠牙周組織狀態(tài)及其相關(guān)細(xì)胞因子水平，推測糖尿病通過促進(jìn)血清炎癥因子的表達(dá)，使牙周組織對(duì)局部致病因素的抵抗力降低，并加重、加速牙周炎的發(fā)展；同時(shí)進(jìn)一步降低IR，升高血清胰島素水平及胰島素抵抗指數(shù)；也有學(xué)者指出T2DM患者通常存在微循環(huán)障礙，微血管病變又會(huì)導(dǎo)致組織缺氧，使得牙周組織抵抗能力變差而加重牙周炎病情。當(dāng)前的研究水平還不能清楚地說明牙周炎影響糖尿病的機(jī)理。革蘭陰性菌及其內(nèi)毒素、代謝產(chǎn)物、酶等是牙周炎的關(guān)鍵致病因素，激活免疫細(xì)胞形成大量促炎性細(xì)胞因子，致局部及全身炎癥反應(yīng)。肝臟中Toll樣受體4（toll like receptor-4，TLR4）也可以識(shí)別入侵細(xì)菌的脂多糖等結(jié)構(gòu)，產(chǎn)生大量炎性應(yīng)答。TNF-α和IL-6等細(xì)胞因子進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，干擾胰島素受體的功能，從而擾亂胰島素信號(hào)的過程，隨即發(fā)生IR。

    利用小鼠模型的試驗(yàn)提示肝臟中TLR4表達(dá)的炎性因子，對(duì)IR的發(fā)展有重大作用，而牙周TLR4表達(dá)產(chǎn)生的炎性因子對(duì)IR影響有限。IR也有反饋?zhàn)饔茫寡貉仔砸蜃铀皆黾?，形成一個(gè)惡性循環(huán)；也隨牙周炎持續(xù)時(shí)間延長而加重，對(duì)血糖控制無益，代償性升高血清胰島素，提高血脂水平，加重T2DM進(jìn)展，升高并發(fā)癥發(fā)生率。另外，牙周炎促進(jìn)炎癥的發(fā)展可能是影響了脂肪組織的功能。有研究發(fā)現(xiàn)牙周炎可能通過調(diào)控自發(fā)T2DM大鼠脂肪組織代謝相關(guān)基因的表達(dá)，如升高瘦素受體基因Lepr表達(dá)水平、Nampt轉(zhuǎn)錄水平，從而影響脂肪組織脂代謝功能變化；也可能使脂肪組織炎癥標(biāo)志物基因表達(dá)升高，如炎癥信號(hào)通路IRAK/IκBα/NF-κB及P38MAPK轉(zhuǎn)錄，這與血清脂代謝及胰島素指標(biāo)變化有關(guān)。

    胰島素敏感性的降低，血清胰島素濃度的升高、糖耐量受損和血脂代謝紊亂的加劇，這都與脂肪組織NF-κB信號(hào)通路的激活有關(guān)。最近，有學(xué)者進(jìn)一步研究得出通過測定IL-6和IL-8轉(zhuǎn)錄水平，PNT可以降低T2DM-CP患者內(nèi)皮祖細(xì)胞中的免疫炎癥基因表達(dá)，而使血清IL-6和IL-8水平降低。有研究還發(fā)現(xiàn)，牙周炎誘發(fā)了自發(fā)T2DM大鼠和糖耐量正常大鼠經(jīng)典激活巨噬細(xì)胞的促炎反應(yīng)，包括抗原處理、呈遞、T細(xì)胞激活和促炎因子的分泌，但明顯加重了自發(fā)T2DM大鼠的糖耐量受損。

    血清microRNAs表達(dá)分析表明，miR-147在大鼠牙周炎誘導(dǎo)作用下具有顯著的協(xié)同作用，且在過度表達(dá)促炎癥標(biāo)志物的經(jīng)典激活巨噬細(xì)胞的積極調(diào)節(jié)機(jī)制中，表現(xiàn)在M1表型巨噬細(xì)胞上，提示牙周炎影響相關(guān)炎癥基因使其過度表達(dá)炎性因子，并加重糖尿病糖代謝紊亂。PNT一方面可能通過減少牙周致病菌尤其是fimAⅡ型P.g，也可以通過降低體內(nèi)相關(guān)炎癥基因表達(dá)，而減少齦溝液及血清中TNF-α、IL-6等炎癥因子的含量；另一方面也可能減少胰島素拮抗脂肪因子釋放、增加胰島素敏感脂肪因子生成，緩解IR，從而利于T2DM-CP患者的血糖控制和脂代謝改善。甚至可能因炎癥的緩解，使脂肪組織的代謝相關(guān)基因和炎癥標(biāo)志物基因的表達(dá)趨于正常，改善糖脂代謝。

    5.小結(jié)

    PNT是否能改善T2DM患者代謝狀態(tài)仍沒有明確答案，還需要大規(guī)模研究提供證據(jù)證明PNT對(duì)T2DM患者的影響，更需要深入的研究與試驗(yàn)以明確牙周炎對(duì)T2DM發(fā)生發(fā)展的影響機(jī)制，以及PNT對(duì)T2DM患者的影響機(jī)理，為臨床治療提供理論依據(jù)。鑒于目前的研究水平，仍然支持PNT是T2DMCP患者必要的臨床治療措施；特別是血糖控制不佳的患者，預(yù)防和治療牙周炎尤為重要。此類患者應(yīng)加強(qiáng)健康教育，使其有足夠意識(shí)自覺地定期進(jìn)行牙周維護(hù)。